CLINICAL TRIAL

一、你会成为一只小白鼠吗？

参加药物临床试验，究竟是做小白鼠还是第一个吃螃蟹？严格地说，肯定不是小白鼠，因为，一旦成为“临床”试验，小白鼠就已成为过去，前期药物研究早就完成，实验室的无数小白鼠已经为人类研发药物做出了贡献或牺牲。

据一家全球著名药物研发企业介绍：从大约10万个化学物质中，才有可能筛选出一个化学物质进入动物模型试验，即给动物“制造”出某种疾病后，观察试验药物的预防或治疗效果。在这个过程中又有大量药物会被“枪毙”，侥幸“生存”的候选药物才可能进入药物非临床安全性评价，即还是在动物中进行的安全性研究。在这个阶段，候选药物还会因为吸收、分布、血药浓度或靶器官浓度和代谢过程等达不到期望的效果，以及动物出现了不能耐受的毒副作用而出局。

可见，药物一旦进入临床试验阶段，参试者并非真正意义上的小白鼠。

二、你是第一个吃螃蟹的人吗？

有可能是。

药物临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期（国际上统一用罗马数字表示序号）。

（1）Ⅰ期药物临床试验。是临床药理和毒性作用试验，目的是对新药做临床药理学及人体安全性评价，观察人体对于新药的耐受程度，并获取药物在体内的代谢动力学指标，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。可见，这个阶段的临床试验的风险性是比较大的，主要是无法准确预料药物毒性反应的性质和严重程度。不过，此期的参与对象为健康志愿者和某些特定患者，比如：患有某种未知的急症和重症的患者，恰好有某个有希望的、机制吻合的新药已经完成了非临床安全性评价研究；此外，恶性肿瘤患者很可能会被纳入Ⅰ期临床试验，国际上已经有很多先例。

健康者参与Ⅰ期临床试验，是对人类的奉献，显然是第一个吃“螃蟹”的人，当然，吃这个螃蟹要承担更多风险，但可能会有意外获益，也会有不菲的报酬。无论是健康人还是患者，都一定是自愿参与并得到试验前的充分知情告知的。参与Ⅰ期临床试验并不意味着拿生命去赌博。如前所述，试验前的动物试验研究已经提供了大量候选药物安全性的数据，Ⅰ期试验是在医疗机构的专用和特殊病房开展的，参试者得到医、药、护人员的全程严密监护。

（2）Ⅱ期药物临床试验。是治疗作用的初步评价阶段，简单地说，新药已经进入治病的试验阶段了。这期试验的主要目的除了观察新药的治疗作用和摸索最佳有效剂量之外，还要评价安全性，即观察候选药给非健康人带来的不良反应。

任何药物，在病人体内的表现与在健康人体内有很大差异。比如一个治疗肾病的候选药，它恰恰是通过肾脏排泄的，可以预料，药物代谢后的排泄特性很可能有别于无肾病的健康人；再比如一个治疗肝病的候选药，它的预期治疗目标是改善肝脏功能或消除病因，但至少在原发肝脏损害没有得到控制、病因没有祛除之前，药物自身在肝内的代谢过程是不同于正常人的，甚至反而伤害肝脏。因此，与Ⅰ期试验相比，Ⅱ期药物临床试验给病人带来的不良反应可能更多见和更严重。

本期临床试验：第一，新药的目标试验人群一定是药物对应疾病的患者；第二，由于各式各样的原因可能会突然终止临床试验；第三，试验结束后被告知这是个无效的药物；第四，本期试验的目的之一是为Ⅲ期临床试验提供依据，如前述的疗效和安全性数据，确定Ⅲ期临床试验药物使用剂量和其他方案。可见，参试患者的确是第一个吃螃蟹的人。

根据具体的研究目的，试验形式是多样的，包括随机、盲法和对照（random control trial, RCT)。“吃螃蟹”者需要知道这三种形式的含义。所谓“对照”，就是为了做对比。道理很简单：有比较才有鉴别、才知优劣。对比的“药物”可能是早已上市治病多年的老药，也可能是由既无毒害也无益处的物质包装起来的安慰剂。一般来说，试验严重疾病，比如肿瘤、高血压、冠心病和糖尿病等，是不能用安慰剂的，因为安慰剂会耽误治病，是违背伦理的。再说“盲法”，简单地说，就是不知道吃的是试验药还是对照药（两组受试者吃的药物只标明了A和B，药物的颜色、大小和气味等都一样）。如果研究者（医药护人员）知道A和B是啥，受试者却不知道，这叫单盲；如果受试者、研究者、监查员以及数据分析人员都不知道，这叫双盲（受试者为一方，其他人员为另一方）。设盲的最大好处就是让研究者和/或受试者成为“瞎子”，从而避免试验药物的暗示治疗（也包括不良反应）作用。不少疾病，在语言和行为的暗示下会出现“疗效”或“不良反应”。最后说“随机”，尤其需要知晓，临床抽样是随机而不随便的，抽签抓阄可能是最简单的随机分组抽样法，但系统的随机法是非常科学和严谨的，在此不做具体介绍。随机的目的是为了避免试验中出现“偏倚”，确保所获得的试验结果的准确性和可靠性。

这只螃蟹要不要？能不能吃？我看，能！因为你可能希望早点控制某种慢性疾病；你可能对业已上市的药物知之甚多，但一直对它心存疑虑；或者你被确诊某种疾病不久，尚未采取治疗干预措施；或者你所患疾病目前还没有特效治疗药物（比如：烦人的新冠病毒感染病），那么为何不勇敢地尝试一下做一次受试者？

（3）Ⅲ期临床试验。吃这只螃蟹实际上已经不是尝鲜了，别人已经为你吃过（在Ⅱ期试验），并确认味道不错，且不伤身体或伤害不严重。

本期临床试验的目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险的关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。参与试验的人数（包括对照组）要远大于前两期试验，更多的样本量有助于获取更丰富的药物安全性和疗效方面的资料。因此，受试者既能自己获益，也为新药上市、造福更多患者做贡献。与Ⅱ期临床试验一样，Ⅲ期临床试验也要采取RCT的方法，所以，您吃到的“螃蟹”可能不是刚刚从河里捞起来的，但一定是新鲜和知根知底的。

评价一个药物的优劣，最基本和不可缺少的两个要素是有效性和安全性，然而，Ⅲ期临床试验的参试者的样本数要超过300对，这是基于统计学需求而确定的，但是某个新药的不良反应的出现是有概率的，如果这个概率是千分之一，那么至少要试验3000例才能被发现。如果每个新药的Ⅲ期临床试验都要纳入3000例以上，不仅需要消耗极大的资金和人力，而且费时极长，这不仅打击研发者的积极性，更阻碍了具有潜力的“好药”的上市速度，对人类疾病的治疗是不利的。所以，从利益平衡的角度考虑，在Ⅲ期之后增加了“药物上市后临床试验”，又称Ⅳ期临床试验，以期加深对新药的认识，尤其是发现罕见的不良反应。参与Ⅳ期临床试验可就不是吃一只螃蟹了，而是参加“蟹宴”。

三、吃螃蟹有什么好处？

说大了去，如果自古以来没有人愿意吃“螃蟹”，医院就不会有药房存在，医生就开不出药物处方，得病后的结果可想而知。新药的不断研发和上市改变了人类的健康状况、提高了人的生活质量、延长了人类的平均期望寿命、挽救了无数性命；说小了去，个人的获益可能不仅仅是最早用上了某一种好药，还可能彻底改变治病的轨迹。举个简单的例子：很早以前，全球没有一款有效的抗乙肝病毒口服药物，直到1998年第一个核苷类似物——拉米夫定上市，随后又有了核苷酸类似物——阿德福韦上市。然而，这两种药物存在一个共同的问题，即高耐药。一旦发生耐药，后续的挽救治疗就比较困难。不久，更强效、耐药率很低的恩替卡韦和替诺福韦陆续上市，而最早参与这两个药物Ⅱ、Ⅲ期临床试验的患者就最早获益，并避免了因为服用拉米夫定和阿德福韦而产生的耐药的尴尬。也许这个例子还不足以说服你，再举个例子：抗肿瘤药物的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究对于患某种恶性肿瘤的“目标适应证患者”而言，是最大获益的，因为在无药可治的情况下、在最长生存时间可知的情况下，谁能最早参与新药的临床试验，谁就可能有意外的收获，如肿瘤靶向药物和免疫治疗药物等，就是不断地给恶性肿瘤病人带来惊喜的疗法。还要告诉大家一个事实：我国研发新药的水平与欧美等发达国家相比，差距还是挺大的。不仅如此，国外已上市的原研药在中国上市相对滞后而且很昂贵。《我不是药神》的电影就很耐人寻味。综上，为了加快新药临床研究，也让国人尽早同步享受国际先进的医学研究成果，中共中央办公厅、国务院办公厅于2017年颁布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。其中“在境外多中心取得的临床试验数据，符合中国药品医疗器械注册相关要求的，可用于在中国申报注册”，是史无前例的政策松绑。国人还可以通过合法的渠道直接加入国外多中心的Ⅱ期或Ⅲ期临床试验，出国品味“原产地螃蟹”，这也可以视为参与临床试验的“好处”之一吧。

四、吃螃蟹有何风险？如何规避？

本文使用频次最高的词是“吃螃蟹”，因为这个词在中文里就隐含了大胆和冒风险的意思。参与任何一期药物临床试验都是有风险的。

如何规避未知风险呢？首先，参试者遵循100%自愿的原则，也不会受到任何利益诱导，即使受试者不能自己决定，也会由法定监护人或公正见证人协助做决定；其次，所有参试者都有知情权，药物研究机构和研究人员在邀请参加临床试验之前，会通过书面的形式让受试者签署一份“知情同意书”，这一纸同意书的背后还有大量的解释和沟通过程，只有受试者完全知晓了试验的方案、前期研究结果、可能的获益和风险、出现不良事件或受到伤害后的应对措施，以及不幸受到伤害后的获赔方案等方可签署。第三，虽说为自愿，但入选标准和排除标准都是很严格甚至是苛刻的，并非报名参加就可以参加的，其目的之一还是要最大限度地保护受试者的权益。第四，参试者“一言不和”就可以随时退出。这是真的，参试完全是你自愿的，退出，只要你想退，就可以这么任性。第五，参试者一切隐私都会受到保护，任何研究方一旦泄露受试者的个人隐私，必将受到严厉惩罚，这一点也被写入到知情同意书内。最后，还有一个对各方负责的重要组织，叫“伦理委员会”，其独立于各方之外。保护受试者的各种权益，以及保证实施临床试验各方严格遵循《药物临床试验质量管理规范》（以下简称《规范》），是“伦理委员会”的最重要的职责。

最大限度保障受试者的健康和安全，是药物临床试验必须遵循的基本原则，是底线、是红线，这早在1964世界医学大会制定的《赫尔辛基宣言》已经有专门说明。原话是：“我患者的健康是我最首先要考虑的。”在最新的2013版“世界医学大会赫尔辛基宣言”的第17条是如此表述的：“所有涉及人类受试者的医学研究项目在开展前，必须认真评估该研究对个人和群体造成的可预见的风险和负担，并比较该研究为他们或其他受影响的个人或群体带来的可预见的益处。”在政府层面上，我国国家药监总局已经更新了第三版《药物临床试验质量管理规范》，最新版发布于2020年4月26日。在国外，这个《规范》叫做“好的临床试验”（GCP），其条款极为详细和苛刻。《规范》的每一条款都反复强调保护受试者权益，保证安全、科学、准确和公正，任何有悖于《规范》的行为，都会受到严厉的惩罚，包括取消临床试验机构或专业组的资格，吊销各类人员的资质，因违规而导致受试者直接或间接严重伤害者，还将受到法律的制裁。

药物临床试验，本质上是造福人类的。作为受试者参与其中，不是充当小白鼠，而是吃螃蟹的人，是获益的。然而，“试验有风险，参试需谨慎”。